СТАНДАРТЫ И ВОПРОСЫ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ И АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЁГКОГО

Доктор Колесник А.П.

      Рак лёгкого остаётся основной причиной смертности среди мужчин и женщин в цивилизованном мире. Ежегодно от рака лёгкого умирает примерно 1 млн. человек, что составляет примерно 28% от общего числа заболевших злокачественными новообразованиями. В таблице 1. представлены данные по смертности от НМКРЛ в различных странах.

Таблица 1.

Смертность от рака лёгкого на 100 тысяч населения

[Spiro_2002]. 

Основным этиологическим фактором развития рака легкого остаётся курение. Во всём мире 47-52% мужчин и 10-12 % женщин – курильщики. Каждый четвёртый курильщик умирает от рака легкого. В сравнении с женщинами, мужчины начинают курить раньше, курят более длительно и используют сигареты с большим содержанием никотина. Женщины начали курить в западном мире особенно широко после второй мировой войны. В исследованиях показано, что женщины-курильщицы имеют выше риск заболеть раком лёгкого в сравнении с мужчинами-курильщиками. Рак лёгкого развивается в основном у лиц старше 50 лет и лишь 5-10% всех случаев заболеваемости раком лёгкого диагностируется у лиц моложе 50 лет [8, 26].

Хотя отмечается улучшение хирургической техники и разнообразие  схем химио-лучевого лечения, отдалённые результаты лечения для больных НМКРЛ значимо не изменились. Единого подхода к назначению неоадъювантной и адъювантной терапии у больных с ранними стадиями рака лёгкого не выработано [8, 26].

Рекомендуется использование химиотерапии с препаратами платины в комбинации «дуплет» у пациентов, которые не подлежат радикальной резекции или лучевой терапии при удовлетворительном общем статусе [11, 17, 21]. Наиболее широко используют такие производные платины как цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин. Эффективность  препаратов сходна, однако при использовании карбоплатина отмечается меньше токсических проявлений [23]. Использование алкилирующих агентов не рекомендуется, так как не доказано, что они улучшают выживаемость [1].

Недостаточно ясно, какой режим химиотерапии с цисплатином наиболее эффективен. По данным Lung Cancer Disease Site Group, имеет смысл использование с цисплатином этопозида, винорельбина, винбластина. [15]. Действительно, одной из распространённых схем лечения НМКРЛ является использование цисплатина с этопозидом, причём этопозид рекомендуется вводить внутривенно, так как пероральное применение этого препарата влечёт большую гастроинтестинальную токсичность [2]. У больных с удовлетворительным общим статусом может быть рекомендована комбинация паклитаксела или доцетаксела с цисплатином. В Северной Америке наиболее часто используются трёхнедельные курсы: 1) доцетаксел 75 мг/м², цисплатин 75 мг/м², 2) паклитаксел 225 мг/м² как 3-часовая инфузия с карбоплатином (Площадь под кривой = 6) и 3) паклитаксел 135 мг/м² как 24-часовая инфузия с цисплатином 75 мг/м² [6]. Дискутируется вопрос применения фактора роста «Амифостин» при использовании платино – содержащих схем. По данным Шотландских Межуниверситетских Рекомендаций (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) «Амифостин» не должен использоваться с цисплатином (

Длительное время изучался вопрос – какое оптимальное количество химиопрепаратов, которые должны включаться в схему лечения пациентов с НМКРЛ. После проведения метаанализов показано, что применение двух химиопрепаратов лучше, чем одного. Применение трёх химиопрепаратов может увеличить количество объективных ответов при лечении, но не увеличивает выживаемости больных [23].

У больных с противопоказаниями к использованию цисплатина возможно применение карбоплатина или таксанов [6]. Кроме того, возможно проведение монотерапии с использованием препаратов третьей генерации [14]. У больных, у которых невозможно выполнение полихимиотерапии допустимо применение монотерапии таксанами [6]. 

В последнее время для лечения НМКРЛ всё шире используются такие химиотерапевтические агенты как – паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, гемцитабин, иринотекан [23]. Винорельбин – новый винка алкалоид одобренный FDA как препарат первой линии терапии НМКРЛ. Гранулоцитопения наиболее выраженный побочный эффект при использовании этого препарата. Рекомендованная доза Винорельбина – 30 мг/м², еженедельно [12]. Винорельбин чаще используется в монорежиме, однако возможно применение и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Недавно была произведена таблетированная форма этого препарата. В настоящее время проводятся клинические испытания данной формы [9].

Основными направлениями современной химиотерапии НМКРЛ являются неоадъювантная и адъювантная химиотерапия резектабельного НМКРЛ, а также паллиативная химиотерапия запущенного процесса.

Только 30% больных с НМКРЛ имеют резектабельные стадии (I-IIIА) [28]. Пятилетняя выживаемость после радикального оперативного лечения неудовлетворительная (от 67 % при IА стадии до 39% при IIВ). Практически у половины больных НМКРЛ отмечается развитие прогрессирования заболевания связанное с развитием отдалённых метастазов, что служит причиной смерти больных [18, 24].

В связи с неудовлетворительным прогнозом у больных длительно дискутируется использование неоадъювантной и адъювантной химиотерапии. По данным литературы использование неоадъювантной и адъювантной химиотерапии у больных с  НМКРЛ со стадиями T2N0, T1-2N1, и T3N0 не является стандартом лечения и может рекомендоваться только при проведении клинических исследований  [5, 7, 14, 18, 19, 20].

В настоящее время онкологи разделились на сторонников использования адъювантной химиотерапии и противников этого вида лечения, у больных НМКРЛ. Исследователи из NSCLC Collaborative Group показали улучшение выживаемости у больных после применения адъювантной химиотерапии (АХТ) [28]. Данные мета-анализов проведенных Scott W.J. и соавт. (2003 г.) показывают, что проведение АХТ у больных со II стадией при использовании платиносодержащих схем может увеличивать выживаемость, а использование алкилирующих агентов наоборот – снижает выживаемость этих больных. В тоже время авторы говорят, что проведение АХТ не является стандартным методом лечения [19]. Solomon B. и соавт. (2007 г.) опубликовали данные исследования, согласно которому проведение АХТ улучшает выживаемость, однако результаты статистически не значимы [24].

По данным The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) увеличение выживаемости больных с НМКРЛ возможно достичь при использовании АХТ без лучевой терапии. Необходимо применять винорельбин (25 mg/m2 еженедельно 16 недель) в комбинации с цисплатином (50 mg/m2 1 и 8 дни) для больных НМКРЛ с IB или II стадиями процесса [1].

Учёные из The West Japan Study Group For Lung Cancer Surgery (WJSG) провели исследование эффективности АХТ у больных с НМКРЛ. В исследование включались пациенты с I-II стадией НМКРЛ. Первая группа больных после операции не получала адъювантного лечения, больным второй группы после операции проводили два курса АХТ  (80  мг/м2 цисплатина в 1-й день, 2-3мг/м2 виндезина в 1-й день и 8мг/м2 митомицина С в 1-й день), затем назначали UFT (Uracil+Tegaful) по 400мг в сутки per os в течение года. Пятилетняя выживаемость у больных получавших только хирургическое лечение составила 71,1% и 76,8% у пациентов, которым проводилось адъювантное лечение. Это исследование показывает необходимость проведения АХТ у пациентов с I-II стадией НМКРЛ [30]. Так же, японскими исследователями показано, что АХТ UFT улучшает 5-ти летнюю выживаемость на 4%, и снижает риск смертности на 26% у больных с I стадией. В Японии рекомендовано адъювантное применение UTF перорально после резекции у больных с I стадией НМКРЛ. В тоже время авторы указывают на то, что необходимы дальнейшие исследования, для подтверждения эффективности АХТ [27, 28]. В связи с этим, основываясь на ограниченных данных невозможно рекомендовать рутинное использование АХТ у больных с I стадией НМКРЛ [29]. По мнению Lung Disease Site Group (DSG), использование комбинации урацил-тегафур (UFT) в Северной Америке не может применяться так, как эта комбинация опробована только в Японии. В настоящее время комбинации  UFT не применяется в США [1]. По данным Bernstein E.D.  и соавт. (2006 г.) АХТ должна проводиться всем пациента с I, II и IIIА стадией НМКРЛ [3].

По данным мета-анализа проведенного Waller D. и соавт. (2004 г.) АХТ терапия с применением цисплатина не улучшает выживаемость больных с I-III стадиями НМКРЛ [32]. Многими авторами так же подчёркивается, что АХТ у больных с I-III стадиями НМКРЛ не является стандартом лечения и в связи с этим может использоваться только при проведении клинических исследований  [10, 13, 14, 16, 18, 19, 22]. Так при T2N1M0 стадии, 74% клиник считает проведение АХТ нецелесообразным, 24% рекомендуют проведение лучевой терапии, менее 1% рекомендуют ХТ, а оставшиеся 1% рекомендуют включение таких больных в клинические исследования. При стадии T2N3M0 68% клиник рекомендуют проведение лучевой терапии, 11% химиотерапии, 1% хирургическое лечение, 4% другое лечение, в том числе включение в исследовательские программы [7]. 

Ряд авторов получили положительные данные в отношении улучшения выживаемости у больных с II-IIIA стадиями НМКРЛ после проведения АХТ с использованием препаратов платины. При I стадии данные противоречивы и требуют дальнейшего изучения. В связи с этим рекомендуется проведение АХТ у пациентов с II-IIIA стадиями НМКРЛ [1, 4, 31].

Таким образом, неоспоримыми положениями назначения АХТ является начало лечения не позднее 6 недели после операции, необходимость использования 3-4 платино – содержащих курсов химиотерапии [23, 25]. Так же, АХТ должна предлагаться больным, с высоким риском прогрессирования заболевания [14, 21].  Необходимо определение молекулярных и генетических факторов направленных на установление эффективности адъювантной терапии [4].

Недавние исследования акцентируют своё внимание на химиотерапевтическом лечении ранних стадий НМКРЛ. В связи с этим необходимо дальнейшее совершенствование схем лечения рака лёгкого, а так же подходов к назначению АХТ [8].

ЛИТЕРАТУРА

1. Alam N., Shepherd F.A., Darling G. et al. Lung Cancer Disease Site Group. Postoperative adjuvant chemotherapy, with or without radiotherapy, in completely resected non-small cell lung cancer: a clinical practice guideline. Toronto (ON): Cancer Care Ontario (CCO), 2006. 17 p. 
2. Asamoto H., Kawahara M., Iwami F., et al. Cisplatin plus oral etoposide in the treatment of patients with advanced small cell lung cancer. Japan Clinical Oncology Group. Japanese Journal of Clinical Oncology 1998; 28 (12): 745 – 748.
3. Bernstein E.D., Herbert S.M., and Hanna N.H. Chemotherapy and Radiotherapy in the Treatment of Resectable Non–Small-Cell Lung Cancer. Annals of Surgical Oncology 2006; 13: 291 – 301.
4. Brahmer J.R., Ettinger D. Non-small cell lung cancer: adjuvant and neo-adjuvant chemotherapy. Respirology 2007; 12(3): 320 – 325.
5. Burdett S., Stewart L.A., Rydzewska L. Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007; 18: CD006157.
6. Chu, Vincent M., Logan D. et al. The role of taxanes in first-line therapy of advanced non-small cell lung cancer [full report]. Toronto (ON): Lung Cancer Disease Site Group. Cancer Care Ontario (CCO), 2004. 49 p. 
7. Crook A., Duffy A., Girling D.J. et al. Survey on the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) in England and Wales. Eur Respir J. 1997; l (10): 1552 – 1558.
8. Gkiozos , Charpidou A., Syrigos K. Developments in the treatment of non-small cell lung cancer. Anticancer Res. 2007; 27: 2823 – 2827.
9. Gralla R.J., Gatzemeier , Gebbia V. et al. Oral vinorelbine in the treatment of non-small cell lung cancer: rationale and implications for patient management. Drugs 2007; 67(10):1403-1410.
10. Granonea P., Trodellab L., Margaritoraa S. et al. Radiotherapy versus follow-up in the treatment of pathological stage Ia and Ib non-small cell lung cancer. Early stopped analysis of a randomized controlled study. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2000; 18: 418 – 424.
11. Gridelli C., Ardizzoni A., Le Chevalier T. et al. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients with ECOG performance status 2: result of an European Experts panel. Annals of Oncology 2004; 15: 419 – 426.
12. Jones S.F. and Burris H.A. Vinorelbine: a new antineoplastic drug for the treatment of non-small-cell lung cancer // The Annals of Pharmacotherapy 1996; 30 (5): 501 – 506.
13. Ketchedjian A., DiPetrillo T.A., Daly B. et al. Role of adjuvant radiation (external beam/brachytherapy) for stage I NSCLC. Thorac. Surg. Clin. 2007; 17: 273 – 278.
14. National Collaborating Centre for Acute Care. The diagnosis and treatment of lung cancer. London (UK): National Institute for Clinical Excellence (NICE), 2005. 350 p.
15. Okawara G., Mackay J.A., Evans W.K. et al. Lung Cancer Disease Site Group. Management of unresected stage III non-small cell lung cancer: a clinical practice guideline. Toronto (ON): Cancer Care Ontario (CCO), 2006. 50 p.
16. Olak J., Arthur N. Diagnosis and treatment of early-stage non-small cell lung cancer. The oncologist 1996; 1: 201 – 209.
17. Pfister D.G., Johnson D.H., Azzoli C.G. et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J. Clin. Oncol. 2004; 22 (2): 330 – 353.
18. Scagliotti G.V., Fossati R., Torri V. et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer. J. of the National Cancer Institute 2003; 95 (19): 1453 – 1461.
19. Scott W.J., Howington J., Feigenberg S., et al. Treatment of Non-small Cell Lung Cancer Stage I and Stage II. ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition). Chest 2007; 132: 234 – 242.
20. Scott W.J., Howington J., Movsas B. Treatment of stage II non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123: 188 – 201.
21. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of patients with lung cancer. A national clinical guideline. Edinburgh (Scotland): Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), 2005. 63 p.
22. Smythe W.R. Treatment of stage I non-small cell lung carcinoma. Chest 2003; 123: 181S – 187S.
23. Socinski M.A. Cytotoxic chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: A review of standart treatment paradigms. Clinical cancer research 2004; 10: 4210 – 4214.
24. Solomon B., Bunn P.A. Adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer. Cancer Invest. 2007; 25(4): 217 – 225.
25. Spásová Adjuvant chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer. Cas. Lek. Cesk. 2007; 146 (4): 329 – 336.
26. Spiro S.G., Porter J.C. Lung cancer – where are we today? Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 1166 – 1196.
27. Tanaka F., Miyahara R., Ohtake Y. at al. Advantage of post-operative oral administration of UFT (Tegafur and Uracil) for completely resected p-stage I-IIIa non-small cell lung cancer (NSCLC)1. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999;14: 256 – 262.
28. Tsuboi M., Ohira , Saji H. et al. The present status of postoperative adjuvant chemotherapy for completely resected non-small cell lung cancer. Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007; 13 (2); 73 – 77.
29. Vallières E. Role of adjuvant systemic therapy for stage I NSCLC. Thorac. Surg. Clin. 2007; 17: 279 – 285.
30. Wada H., Miyahara R., Tanaka F. at al. Postoperative adjuvant chemotherapy with PVM (Cisplatin+Vindesine+Mitomycin C) and UFT (Uracil+Tegaful) in resected stage I–II NSCLC (non-small cell lung cancer): a randomized clinical trial1. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999; 15: 438 – 443.
31. Wakelee H., Dubey S., Gandara D. Optimal Adjuvant Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer – How to handle stage I disease. The Oncologist 2007; 12: 331 – 337.
32. Waller D., Peake, Stephens R.J. , Gower N.H., et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2004; 26: 173 – 182.