ХИМИОТЕРАПИЯ В СТРУКТУРЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЗАПУЩЕННЫМ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЁГКОГО

Колесник А.П.

Важной проблемой в онкологии остаётся лечение больных с немелкоклеточным раком лёгкого (НМКРЛ) III-IV стадии [29]. Это связано с тем, что более половины больных НМКРЛ имеют IIIБ (22%) и IV стадию заболевания (32%) [5]. Медиана выживаемости больных с метастатическим НМКРЛ получающих симптоматическую терапию составляет 4-5 месяцев, одногодичная выживаемость составляет 10% [16]. До 90-х годов целесообразность назначения паллиативной химиотерапии (ХТ) имело дискутабельный характер и рекомендовалась только при проведении клинических исследований. В 1993 и 1995 году опубликовано несколько мета-анализов, которые показали, что платиносодержащая ХТ улучшает выживаемость в сравнении с симптоматической терапией [12, 22, 6]. Отмечено, что при применении монорежима ХТ одногодичная выживаемость составляет – 20%, при использовании двух агентов – 35% [16]. Медиана выживаемости пациентов с запущенным НМКРЛ получивших лечение платиносодержащей ХТ сохраняется в пределах 8-10 месяцев [9]. Важной целью лечения больных с запущенным НМКРЛ, кроме увеличения выживаемости, является также улучшение качества жизни [32].

Таким образом, химиотерапия должна быть предложена пациентам III/IV стадии НМКРЛ с хорошим соматическим статусом (ECOG 0, 1 балл), для улучшения выживаемости, контроля болезни и повышения качества жизни [20]. У больных с IV-й стадией НМКРЛ количество курсов ХТ не должно превышать 4-6, у пожилых пациентов не более 4 циклов [25, 27]. Начало лечения у данной группы больных должно соответствовать удовлетворительному общему состоянию пациента. Первая линия у больных с распространённым НМКРЛ должна быть двухкомпонентной.

Многие вопросы лечения пожилых пациентов с запущенным НМКРЛ дискутабельны. Однако, платиносодержащие схемы остаются стандартом лечения у этих пациентов [1, 10]. У больных пожилого возраста с общим функциональным статусом «2» по ECOG допустимо использование монорежимов ХТ [25].

Разработка новых химиопрепаратов, таких как паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, гемцитабин, иринотекан, улучшают результаты лечения больных раком лёгкого и позволяют надеяться на улучшения прогноза при этом заболевании. Доказано, что использование цисплатина или карбоплатин с препаратами третьего поколения улучшает общую выживаемость [5, 32].

 Несмотря на достигнутые успехи в области лечения распространённого НМКРЛ, многие вопросы остаются спорными, несмотря на многочисленные клинические исследования  [9, 30].

            В таблице 1. представлены данные об исследовании эффективности различных схем химиотерапии у больных с распространённым НМКРЛ.

Таблица 1.

Эффективность различных схем химиотерапии у больных с распространённым НМКРЛ

НП – не представлено

Как видно из представленной таблицы, при применении цисплатина в качестве монотерапии, эффективность его у больных раком лёгкого составляет 10-20% [33]. Применение цисплатина с алкилирующими агентами и антиметаболитами способно повышать процент ответов на ХТ, но не улучшает выживаемость  пациентов. В рандомизированных исследованиях показано улучшение качества жизни при применении платиносодержащей химиотерапии в сравнении с наилучшей поддерживающей терапией у больных с III и IV-й стадией НМКРЛ. Кроме того, 66% больных с IV-й стадией и 78 % больных с III-й стадией НМКРЛ испытывают облегчение симптомов после проведения платиносодержащей ХТ [5].

При комбинации цисплатина с этопозидом, частота объективных ответов повысилась до 22%, так же улучшилась и выживаемость больных [7]. При использовании новых агентов (винорельбин, гемцитабин, иринотекан, доцетаксел) в монорежиме отмечается эффективность подобная комбинации цисплатина с этопозидом [5].

Следующим шагом исследования режимов ХТ у больных с распространённом НМКРЛ стало использование комбинации цисплатина с винорельбином, гемцитабином, иринотеканом. При этом частота ответов находилась в пределах 13%-47% [5, 14, 17, 24, 26, 28, 33].

Одной из новых перспективных групп препаратов являются таксаны. Наиболее распространено применение паклитаксела. Паклитаксел является ингибитором сбора микротрубочек и активирует их полимеризацию. У больных с НМКРЛ получавших паклитаксел в 21-24% случаев отмечается ответ на лечение. Одногодичная выживаемость составляет 40%. Кроме того, ответ на лечение отмечается у 23% больных получавших лечение 1-й линии [2]. Применение таксанов сопровождается различными побочными эффектами с целью их предупреждения необходимо проведение премедикации. Однако, стандартной премедикации в настоящее время не существует. По данным Huang и соавт. (2007 г.) рекомендуется применение дексаметазона 2,25 мг-7,5 мг per os за 12 и 2 часа до введения химиопрепаратов, прометазина 25 мг внутримышечно и циметидин 600 мг за 30 мин до введения. Дексаметазон вводят по 4,5 мг-7,5 мг дважды в день три дня подряд [12].

Зачастую у пациентов с распространённым НМКРЛ при проведении ХТ наступает прогрессирование заболевания. При этом им необходимо начать проведение 2-й линии ХТ. В качестве второй линии ХТ у больных запущенным НМКРЛ с удовлетворительным общим статусом стандартом лечения, признанным FDA, является трёхнедельный режим доцетаксела в дозе 75 мг/м² [20, 21, 25, 27, 29].  Доцетаксел в дозе 33,3-40 мг/м² может использоваться у больных с высоким риском гематологической токсичности или с фибрильной нейтропенией [21].  

Монотерапию пеметрексетом (Alimta®) в дозе 500 мг/м² каждые 3 недели так же возможно использовать как терапию 2-й линии ХТ распространённого НМКРЛ. Это лечение должно проводиться при поддержке витаминов (фоливая кислота 350-1000 микрограмм ежедневно, B₁₂ 1000 микрограмм каждые 9 недель)  [21].   При этом объективные ответы наблюдаются у 8,9% больных. У пациентов, которые получали платиносодерхащую ХТ первой линии уровень ответов составляет 4,5%, а у больных, которые получали не платиносодержащую ХТ, уровень ответов составляет 14,1%. Медиана продолжительности ответа составляет 6,8 месяца. Медиана выживаемости 5,7 месяца. Медиана времени до прогрессирования 2 месяца [28].  

У больных с НМКРЛ после проведения ХТ первой линии возможно применение гефитиниба и эрлотиниба. Гефитиниб рекомендуется для лечения больных с локальным распространённым или метастатическим НМКРЛ  после неэффективности лечения платино-содержащей ХТ или доцетакселом [25]. Гефитиниб или эрлотиниб может быть применён с доцетакселом как 2-я линия ХТ рецидивного или прогрессирующего НМКРЛ .  Монотерапия гефитинибом может быть предложена как терапия 2-й линии или последующее лечение у больных с распространённым НМКРЛ которым невозможно проведение ХТ. Использование гефитиниба или эрлотиниба в качестве монотерапии должно быть проконтролировано радиологически через 1 месяц после начала лечения, и затем каждые два месяца. Необходимо продолжать лечение до прогрессирования заболевания.  Возможно использование эрлотиниба в качестве 2-й линии терапии [8]. 

Гемцитабин так же активен у больных получавших лечение. У 20-25% больных отмечается ответ на лечение. Этот препарат после внутриклеточной фосфориляции ингибирует синтез и восстановление ДНК. При использовании гемцитабина регистрируется до 18% объективных ответа опухоли. Одногодичная выживаемость составляет 37%. Нейтропения 3-4 степени отмечается у 12% больных. Нейротоксичность отмечается у 32% больных [2].

Ещё одним новым препаратом, который используется при лечении НМКРЛ является полусинтетическое производное камптотецина – Топотекан. При использовании топотекана в комбинации с различными химиотерапевтическими агентами медиана выживаемости составляла 9,5-9,9 месяцев. Общее количество ответов достигало 17,4%, а одногодичная выживаемость – 33-38,7%. Время до прогрессирования составило 3,0-4,7 месяца. При сравнении 2-й линии ХТ топотекана в дозе 2,3 мг/м2 с доцетакселом в дозе  75 мг/м2 одногодичная выживаемость составила 25,1% против 28,7%. Медиана выживаемости составила 27,9  против 30,7 недель [3, 4, 7, 23]. Пероральное использование топотекана в дозе 2,3 мг/м² с 1 по 5 дни каждые три недели не рекомендуется как терапия 2-й линии  [21].

Кроме 2-й линии ХТ, у больных с распространённым НМКРЛ возможно проведение терапии 3-й линии, при удовлетворительном общем статусе. В качестве ХТ 3-й линии рекомендуется использовать монотерапию эрлотинибом или гефитинибом. Рекомендуемая доза эрлотиниба составляет 150 мг в сутки, рекомендуемая доза гефитиниба в качестве третьей линии лечения НМКРЛ – 250 мг/сутки [8, 21].

            Помимо химиотерапевтического лечения больные с распространённым НМКРЛ часто нуждаются в назначении различной симптоматической терапии. Наиболее часто используются бисфосфонаты, так как у 80% больных с раком лёгкого отмечаются метастазы в кости [19]. У пациентов с цитологически подтверждённым злокачественным выпотом возможно использовать внутриплевральное введения гипотонического раствора цисплатина (50 µg/mL) в течение 15 минут [13].

В последние годы появляются сообщения о связи нестероидных противовоспалительных средств с развитием НМКРЛ. Так мета-анализ проведенный Khuder и соавт. (2005 г.) подтверждает наличие обратной связи между приёмом нестероидных противовоспалительных средств и риском развития рака лёгкого, однако не предполагает наличие причинно-следственной связи [15]. Показано так же, что ибупрофен может ингибировать прогрессирование НМКРЛ [31].

Таким образом, в настоящее время химиотерапия НМКРЛ активно развивается. Внедряются новые препараты, исследуются различные режимы химиотерапии. Появляются данные, что при проведении ХТ необходимо учитывать не только стадию, возраст, общее самочувствие, сопутствующую патологию, морфологический тип опухоли, но и молекулярные особенности каждой опухоли. Так повышение внутриклеточного содержания ТС приводит к резистентности к фторпиримидинам и другим ингибиторам ТС [18]. Следовательно, одним из направлений будущих исследований должно быть поиск прогностических и предсказательных маркеров эффективности ХТ [29].

ЛИТЕРАТУРА

1. Alam N., Shepherd F.A., Darling G. et al. Lung Cancer Disease Site Group. Postoperative adjuvant chemotherapy, with or without radiotherapy, in completely resected non-small cell lung cancer: a clinical practice guideline. Toronto (ON): Cancer Care Ontario (CCO). – 2006. – 17 p. 
2. Androulakis N., Kouroussis C., Kakolyris S. et al. Salvage treatment with paclitaxel and gemcitabine for patients with non-small-cell lung cancer after cisplatin – or – docetaxel-based chemotherapy: A multicenter phase II study // Annals of oncology. – 1998. – Vol. 9. – P. 1127-1130.
3. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. at al. Topotecan, a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug Development Office, and the Lung Cancer Cooperative Group // Journal of Clinical Oncology, Vol 15, 2090-2096, 1997
4. Ardizzoni A., Manegold C., Debruyne C. European Organization for research and treatment of cancer (EORTC) 08957 Phase II study of topotecan in combination with cisplatin as second-line treatment of refractory and sensitive small cell lung cancer // Clinical cancer research. – 2003. – Vol. 9. – P. 143-150.
5. Bunn P.A., Kelly K. New combinations in the treatment of lung cancer. A time for optimism // Chest. – 2000. - №117. - P. 138-143
6. Cardenal F., Lopez-Cabrerizo M.P., Anton A. et al. Randomized phase III study of gemcitabine-cisplatin versus etoposide-cisplatin in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer // Journal of Clinical Oncology. – 1999. – Vol. 17, №1. – P. 12-18.
7. Choi H., Choi B., Shin S., et al. Topotecan and etoposide as salvage chemotherapy in patients with irinotecan- and platinum-failed small-cell lung cancer: A phase II study // Journal of Clinical Oncology. – 2007. – Vol 25, № 18S. – P. 18177.
8. Feld R., Sridhar S.S., Shepherd F.A. et al. Lung Cancer Disease Site Group. Use of epidermal growth factor receptor inhibitors, gefitinib (Iressa®) and erlotinib (Tarceva®), in the treatment of non-small cell lung cancer: a clinical practice guideline. Toronto (ON): Cancer Care Ontario (CCO). – 2006. – 43 p. 
9. Gkiozos , Charpidou A., Syrigos K. Developments in the treatment of non-small cell lung cancer. // Anticancer Res. – 2007. – Vol. 27. – P. 2823-2827.
10. Gridelli C., Aapro M., Ardizzoni A. et al. Treatment of Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer in the Elderly: Results of an International Expert Panel // Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 13 (May 1), 2005: pp. 3125-3137
11. Grilli R., Oxman A.D., Julian J.A. Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: how much benefit is enough? // J. Clin. Oncol. – 1993. – Vol. 11. – P. 1866-1872.
12. Huang X., Ye Z., Lin Y. Pre-medications of weekly taxanes in advanced non-small cell lung cancer // Journal of Clinical Oncology. – 2007. – Vol. 25, № 18S. – P. 18210.
13. Ichinose Y., Tsuchiya R., Koike T. et al. A prematurely terminated phase III trial of intraoperative intrapleural hypotonic cisplatin treatment in patients with resected non-small cell lung cancer with positive pleural lavage cytology: The incidence of carcinomatous pleuritis after surgical intervention // J Thorac Cardiovasc Surg 2002;123:695-699
14. Kelly K., Crowley J., Bunn P.A., et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a southwest oncology group trial // J Clin Oncol. – 2001. – Vol. 19. – P. 3210-3218.
15. Khuder A., Herial N.A., Mutgi A.B. at al. Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Use and Lung Cancer* (A Metaanalysis) // Chest. 2005;127:748-754.
16. Kris M.G. How today’s developments in the treatment of non-small cell lung cancer will change tomorrow’s standarts of care // Oncologist. – 2005. – Vol. 10. – P. 23-29.
17. Laack E., Dickgreber N., Muller T., et al. Randomized phase III study of gemcitabine and vinorelbine versus gemcitabine, vinorelbine and cisplatin in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: from the German and Swiss lung cancer study Group // J of clinical oncology. – 2004. – Vol. 22, № 12. – P. 2348-2356.
18. Li Q., Boyer C., Lee J.Y. et al. A novel approach to thymidylate synthase as a target for cancer chemotherapy // Mol. Pharmacol. – 2001. – Vol.59. – P. 446-452.
19. MacDonald C.D., Pickering L.M., Mansi J.L. and Colston W. Anti-cancer effects of bisphosphonates in lung cancer cell lines // Journal of Clinical Oncology, 2004 Vol 22, No 14S
20. National Collaborating Centre for Acute Care. The diagnosis and treatment of lung cancer. London (UK): National Institute for Clinical Excellence (NICE). – 2005. – 350 p.
21. Noble J., Ellis P., Mackay J.A. et al. Lung Cancer Disease Site Group. Second-line or subsequent systemic therapy for recurrent or progressive non-small cell lung cancer: a clinical practice guideline. Toronto (ON): Cancer Care Ontario (CCO). – 2006. – 51 p. 
22. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials // BMJ. – 1995. – Vol. 311. – P. 899-909.
23. O’Brien M., Eckardt J., Ramlau R., et al. Recent advances with topotecan in the treatment of lung cancer // The Oncologist. – 2007. – Vol. 12. – P. 1194-1204.
24. Ohe Y., Ohashi Y., Kubota K., et al. Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in Japan // Annals of Oncology. – 2007. – Vol. 18, № – P. 317-323.
25. Pfister D.G., Johnson D.H., Azzoli C.G. et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003 // J Clin Oncolю – 2004. – Vol. 22, № 2. – P 330-353.
26. Scagliotti G.V., Marinis F., Rinaldi M. et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced Non-Small-Cell Lung Cancer // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 4285-4291.
27. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of patients with lung cancer. A national clinical guideline. Edinburgh (Scotland): Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). – 2005. – 63 p.
28. Smit E.F., Van Meerbeeck J.P.A.M., Lianes P., et al. Three-arm randomized study of two cisplatin-based regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: A phase III trial of the European organization for research and treatment of cancer lung cancer group – EORTC 08975 // J. Clin Oncol. – 2003. – Vol. 21. – P. 3909-3917.
29. Socinski M.A. Cytotoxic chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: A review of standart treatment paradigms // Clinical cancer research. – 2004. – Vol. 10. – P. 4210-4214.
30. Spiro S.G., Porter J.C. Lung cancer – where are we today? // Am J Respir Crit Care Med. – 2002. – Vol. 166. – P. 1166-1196
31. Tammemagi C.M., Freedman M.T., Church T.R., et al. Factors Associated with Human Small Aggressive Non–Small Cell Lung Cancer // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. – 2007. – Vol. 16. – P. 2082-2089.
32. Waechter F., Passweg J., Tamm M. et al. Significant progress in palliative treatment of non-small cell lung cancer in the past decade // Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 738-747.
33. Wozniak A.J., CrowleyJ., Balcerzak S.P. et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study // Journal of Clinical Oncology, Vol 16, 2459-2465, 1998